Метаболизм и транспорт липопротеинов низкой плотности (ЛНП)

29 декабря, 2023 Кардиология  Нет комментариев

Частицы липопротеинов низкой плотности (ЛНП) содержат преимущественно эфиры холестерина (ЭХС) в комплексе с белком апо В100. В норме триглицериды (ТГ) составляют только от 4 до 8% массы ЛНП. При повышенном уровне ТГ плазмы крови частицы ЛНП обогащены ТГ и обеднены расположенными в ядре частицами эфиров холестерина (ЭХС). Различные размеры частиц являются результатом изменений в компонентах их ядра; увеличение содержания ТГ и относительное снижение эфиров холестерина (ЭХС) ведут к тому, что частицы ЛНП становятся более мелкими и плотными. Частицы липопротеинов низкой плотности (ЛНП) у большинства высших млекопитающих, включая приматов и человека, служат главными переносчиками ХС. У других млекопитающих, таких как грызуны или кролики, большую часть ХС транспортируют частицы ЛОНП и ЛВП. Клетки способны как синтезировать холестерин (ХС) из ацетата посредством последовательности ферментативных реакций, состоящих по крайней мере из 33 этапов, так и получать его в виде ЭХС из частиц ЛНП. Интернализация ЛНП клетками осуществляется через ЛНП-рецептор. В одной частице ЛНП содержится только одна молекула апо В.

Хотя несколько доменов (участков) апо В высоколипофильны и ассоциированы с ФЛ, область молекулы, окружающая остаток 3500, с высокой аффинностью и насыщаемостью связывается с ЛНП-рецептором. ЛНП-рецептор локализуется в области цитоплазматической мембраны, богатой белком клатрином. Связавшись с рецептором, клатрин полимеризу-ется и формирует эндосому, которая содержит ЛНП, связанный со своим рецептором, порцию цитоплазматической мембраны и клатрин. Затем эти вошедшие в клетку частицы сливаются с лизосомами, катаболические ферменты которых (гидролаза ЭХС, катепсины), в свою очередь, высвобождают свободный ХС и деградируют апо В. ЛНП-рецептор может самостоятельно отсоединиться от своего лиганда и вновь возвратиться на цитоплазматическую мембрану. Клетки строго регулируют содержание холестерина (ХС) посредством: (1) синтеза холестерина (ХС) в гладком эндоплазматическом ретикулуме через лимитирующую скорость реакцию с участием ГМГ-КоА-редуктазы; (2) опосредованного рецептором эндоцитоза ЛНП — два механизма под контролем белка, связывающего стерол-регулирующий элемент (sterol regulatory element-binding protein, SREBP); (3) выхода холестерина (ХС) из цитоплазматической мембраны на акцептирующие ХС частицы (преимущественно апо AI и ЛВП) через ABCAl-транспортер; (4) внутриклеточной эстерификации ХС с участием фермента ацил-коэн-зим А-холестерин-ацилтрансферазы (АХАТ) (см. рис. 42-5А, Б). SREBP согласованно регулирует первые два механизма на уровне генной транскрипции. Клеточный холестерин (ХС) связывается с SCAP (белком, активирующим протеолиз SREBP), который локализуется в эндоплазматическом ретикулуме. ХС ингибирует взаимодействие SCAP с SREBP. В отсутствие ХС SCAP опосредует расщепление SREBP в двух местах с помощью специфических протеиназ и высвобождает NH_> (N-концевой фрагмент SREBP). NH, мигрирует в ядро и увеличивает транскрипционную активность генов, вовлеченных в клеточный гомеостаз ХС и ЖК. Расщепление SREBP зависит от протеинконвертазы, родственной семейству субтилизин/кексин конвертаз. Другой член суперсемейства конвертаз PCSK9 может участвовать в клеточной деградации ЛНП-рецептора. Мутации в этом гене, связанные с усилением функциональной активности, вызывают доминантную СГХС, тогда как при мутациях, ассоциированных со снижением функции, число ЛНП-рецепторов увеличивается, а уровень ХС ЛНП значительно падает. Содержание ХС в мембранах регулирует активность АХАТ на уровне белка. У человека экспрессируются две различные формы АХАТ: АХАТ1 и АХАТ2, которые происходят из различных генов и опосредуют эстерификацию ХС в цитоплазме и эндоплазматическом ретикулуме при сборке и секреции липопротеинов.

Читайте также