Болезнь Альцгеймера предлагают лечить метиленовым синим

1 марта, 2013 Неврология  Нет комментариев

Химическое соединение, известное как метиленовый синий, предотвращает агрегацию тау-белка, характерную для болезни Альцгеймера. Однако механизм этого эффекта до сих пор оставался неизвестным. Пролить свет на биохимию процесса удалось ученым из Гёттингена и Бонна. Как сообщается в их статье, опубликованной в журнале Angewandte Chemie, метиленовый синий инактивирует молекулы, обеспечивающие связывание тау-белков. Исследование может помочь в разработке новых препаратов для лечения болезни Альцгеймера.

Метиленовый синий – вещество с богатой историей. Впервые синтезированное в 1876 году, это соединение с тех пор служит не только как синий краситель, но и как медицинский препарат.

Механизм действия метиленового синего разносторонен. Однако в контексте болезни Альцгеймера важно то, что он предотвращает агрегацию тау-белков.

«Тау-белки очень важны, так как они стабилизируют транспортные молекулярные пути нервных клеток», – объясняет один из руководителей исследования профессор Экхард Мандельков (Eckhard Mandelkow) из Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний (Deutschen Zentrum für Neurogenerative Erkrankungen, DZNE). «Однако при болезни Альцгеймера они перестают выполнять свою функцию. Внутриклеточные транспортные пути разрушаются, и необходимые для выживания клеток вещества больше не могут добраться до места назначения. Кроме того, тау-белки слипаются. Эти агрегаты также наносят вред клеткам и являются характерным признаком данного заболевания. Метиленовый синий тормозит процесс агрегации, но как это происходит, до сих пор было неясно».

Ученым удалось, наконец, раскрывает суть этого процесса: исследовательская группа Маркуса Цвекштеттера (Markus Zweckstetter) из отделения DZNE в Гёттингене и Института биофизической химии Макса Планка (Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie) в сотрудничестве с группой из Бонна смогла доказать, что метиленовый синий инактивирует аминокислотные остатки, способствующие связыванию тау-белков.

«Мы установили, что метиленовый синий вступает в реакцию с определенными элементами тау-белков, а именно, цистеинами», – поясняет профессор Цвекштеттер.

Метиленовый синий специфически модифицирует тау-белки в важнейших точках: из 441 элемента, составляющего тау-белок, модифицируются, в частности, два цистеина, а точнее их SH-группы, содержащие серу и водород.

«Это химическое превращение предотвращает образование связей между тау-белками», – продолжает профессор Цвекштеттер. «В противном случае SH-группы разных белков реагировали бы друг с другом, образуя так называемые дисульфидные мостики».

Агрегация тау-белка – одно из ключевых молекулярных событий в патогенезе болезни Альцгеймера, и ингибиторы агрегации тау – важные потенциальные лекарственные препараты. Фенотиазины (phenothiazines), такие как метиленовый синий и его дериваты азуры, обладают уникальным механизмом специфической модификации остатков цистеина тау-белка. Эта модификация сохраняет тау в мономерной неупорядоченной конформации, предотвращая образование филаментов и их токсичных предшественников. (Рис. Angewandte Chemie)

Однако, наряду с образованием дисульфидных мостиков, для агрегации тау-белков важен еще один механизм, объясняющийся самой структурой молекулы тау, некоторые области которой могут складываться «гармошкой». При сближении двух соответствующим образом ориентированных друг относительно друга белков такие области могут складываться в бета-листы. Метиленовый синий, и особенно его производные Азур А и Азур B, воздействует и на этот механизм.

«В этом случае образуется стерическое препятствие», – предполагает профессор Цвекштеттер. «Когда это активное вещество присоединяется к области бета-листов тау-белка, с ней уже не может состыковаться ни одна другая молекула тау».

Помимо метиленового синего существуют и другие соединения, способные подавлять агрегацию тау-белка. Некоторые из них однозначно ориентированы на предотвращение образования бета-листов. По мнению немецких ученых, создание эффективного средства для лечения болезни Альцгеймера может потребовать сочетания различных соединений.

Читайте также