Путь сигнальной передачи PI3K/Akt/mTOR как мишень патогенетической терапии туберозного склероза

19 октября, 2012 Неврология  Один комментарий

Путь сигнальной передачи PI3K/Akt/mTOR как мишень патогенетической терапии туберозного склероза

Туберозный склероз является генетически обусловленным заболеванием с широким спектром клинических проявлений. Данный недуг часто манифестирует в раннем возрасте и проявляется эпилептическими приступами (инфантильными спазмами), возникающими вследствие аутизма и ограничения интеллектуальных возможностей.

Изменения головного мозга при туберозном склерозе включают корковые туберы, субэпендимальные узлы (СЭУ), гетеротопии белого вещества головного мозга, субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА).

Рабдомиомы сердца, диагностируемые в младенчестве, способны спонтанно регрессировать. Для туберозного склероза характерны такие изменения кожи, как ангиофибромы лица, гипопигментные пятна, фиброзные бляшки, фибромы ногтей и участки «шагреневой кожи». В почках выявляются доброкачественные ангиомиолипомы (AMЛ) и кисты (ПКБ1), редко – малигнизированные ангиомиолипомы и почечно-клеточный рак. Дебют туберозного склероза с лимфангиолейомиоматозом легких (ЛAM) характеризуется агрессивным течением и встречается у женщин. Лимфангиолейомиоматоз может развиваться как при туберозном склерозе, так и спорадически. Для него характерна доброкачественная пролиферация гладкомышечных клеток в легких, приводящая к утолщению стенок альвеол, снижению газообмена, кистозной дегенерации и коллапсу легочной ткани. Основные проявления туберозного склероза и их частота представлены в таблице 1.

Рабдомиомы сердца, диагностируемые в младенчестве, способны спонтанно регрессировать.

Генетические изменения при туберозном склерозе. В 1993–1997 гг., когда были клонированы гены TSC1 и TSC2, удалось добиться наибольших достижений в исследованиях биологии туберозного склероза. Туберозный склероз – аутосомно-доминантное заболевание с очень высокой пенетрантностью, однако лишь у 20% пациентов есть семейная история болезни, а у 80% мутации в TSC1 и/или TSC2 возникают de novo. Ген TSC2 был клонирован в 1993 г. Он имеет 41 экзон и 5,5 kb транскрипт РНК и локализуется на 16p13,3. Ген TSC1 клонирован в 1997 г. Он имеет 23 экзона: 21 кодирующий экзон и 8,6 kb транскрипт РНК, содержащий малый 5’ и большой (4kb) 3’ нерегулируемые участки, и локализуется на 9q34 [1]. Ген TSC1 кодирует белок гамартин размером 1164 аминокислоты 130 kDa, который в комплексе с гамартином регулирует mTOR-S6K* путь сигнальной трансдукции и клеточную адгезию через взаимодействие с эзрином и Rho. Мутации в гене TSC1 при семейном варианте туберозного склероза мутации выявляются у 15–30% пациентов, спорадические мутации составляют от 10 до 15%. Превалируют небольшие укорочения (нонсенс, миссенс, небольшие делеции), потеря «горячих точек» (миссенс); фенотип характеризуется менее выраженными клиническими симптомами заболевания. Ген TSC2 кодирует белок туберин размером 1807 аминокислот 180 kDa, в комплексе с туберином гамартин регулирует mTOR-S6K* путь сигнальной трансдукции и GAP-активность*, а также играет роль в клеточном цикле (предположительно, влияет на формирование актинового цитоскелета) [17]. Для гена TSC2 описано более 100 герминальных мутаций, включающих миссенс-мутации, нонсенс-мутации, делеции/инсерции рамки считывания, в т.ч. в PKD1*, мутации в местах соединений (сплайсинг-мутации), спорадические мутации TSC2 составляют 75–80%. Наиболее частыми для гена TSC2 являются мутации миссенс в кодонах 611 и 1 675 и делеция в рамке 18-bp экзона 40, однако они составляют менее 5% всех мутаций в TSC2. В 20% случаев наблюдаются миссенс и нонсенс мутации TSC2, в противоположность этому для TSC1 более характерны нонсенс мутации и мутации рамки считывания, приводящие к преждевременному «усечению» белка [2]. Делеции составляют 85–90% всех мутаций. В настоящее время не выявлено значимой корреляции между генетическими изменениями и фенотипическими проявлениями; известно лишь, что мутации в гене гамартина TSC1 оказывают меньшее влияние на серьезность течения заболевания, нежели мутации в гене туберина TSC2.

Иллюстрация к статье: Яндекс.Картинки
Самые свежие новости медицины в нашей группе на Одноклассниках

Читайте также

Один комментарий на запись: Путь сигнальной передачи PI3K/Akt/mTOR как мишень патогенетической терапии туберозного склероза

  • Жанна написал:

    Добрый вечер! Я из Казахстана! Я хотела бы узнать как лечить туберкулезный склероз? Какое лекарства поможет ребенку 4 годика. У него симптомы разные сидит спокойной и может внезапно заорать сильно,что то ка не делали, но врачи поставили ему диагноз туберкулезный склероз! прошу помогите нам! Спасибо!

Оставить комментарий