Как бактерии кишечника мешают нам лечиться

20 июня, 2019 Другие новости  Нет комментариев

Как бактерии кишечника мешают нам лечиться

Не всегда метаболизм кишечных бактерий работает нам во благо. Например, бактерии могут захватить наши таблетки и начать их перерабатывать совсем не так, как было задумано, и даже с опасными побочными эффектами. Возможно, лекарство не достигнет своей цели в организме, или оно внезапно станет токсичным, или просто будет менее полезным. Это объясняет случаи, когда один и тот же препарат подходит одному пациенту и категорически не подходит другому.

В своем исследовании ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско впервые описали, как микробиом мешает намеченному пути лекарственного средства через организм. В качестве примера исследователи взяли леводопу (L-допу) — основной препарат для лечения болезни Паркинсона.Болезнь Паркинсона поражает нейроны, которые производят дофамин, в результате появляются такие симптомы как тремор, ригидность мышц и проблемы с балансом и координацией. L-допа должна доставлять дофамин в мозг для облегчения симптомов. Но только от 1 до 5% препарата на самом деле попадает по назначению. Это число и эффективность препарата широко варьируется от пациента к пациенту.

Со времен начала применения L-допы в конце 1960-х годов исследователи знают, что ферменты организма могут расщеплять L-допу в кишечнике, предотвращая попадание препарата в мозг. Когда L-допа превращается в дофамин вне головного мозга, соединение вызывает побочные эффекты, включая тяжелые желудочно-кишечные расстройства и нарушения ритма сердца.

Для решения проблемы фармацевтическая промышленность даже предложила новое лекарство, карбидопу, призванную блокировать нежелательный метаболизм L-допы. Одно время казалось, что дуэт леводопы и карбидопы работает отлично, но, как стало ясно впоследствии, все же это было недостаточно хорошо. Так в чем же проблема?

В новом исследовании ученые задались целью проследить весь механизм преобразований препаратов в кишечнике и дать объяснение, почему препараты не работают должным образом.

Исследователи не сомневались, что причиной исчезновения L-допы где-то в недрах кишечника являются микробы. Предварительные исследования показали, что антибиотики улучшают реакцию пациента на L-допу, а антибиотики как раз уничтожают кишечные бактерии — все сходилось. Тем не менее, никто не знал, какие именно виды бактерий виноваты.

Итак, команда ученых начала расследование. Первой подсказкой было преобразование L-допы до дофамина. Немногие бактериальные ферменты могут осуществить такую реакцию. Ученые решили поискать виновников среди бактерий, перерабатывающих тирозин — аминокислоту, похожую на L-допу.

Сперва было выделено несколько кандидатов, но в итоге остался только один — Enterococcus faecalis (E. faecalis, фекальный энтерококк), который каждый раз прожорливо поедал всю L-допу без остатка. Команда смогла представить первые убедительные доказательства, связывающие E. faecalis и ее фермент (PLP-зависимую тирозиндекарбоксилазу или TyrDC) с метаболизмом L-допы.

И все же, пусть даже некий фермент может и действительно превращает L-допу в дофамин в кишечнике, но есть же карбидопа, которая предназначена для противодействия этому процессу? Тогда почему в ряде случаев и она не справляется, может ли быть, что фермент E. faecalis не реагирует на карбидопу?

Специалисты предположили, что карбидопа не проникает в бактериальные клетки или небольшая структурная дисперсия мешает лекарству взаимодействовать с бактериальным ферментом. Если это так, то и другие методы лечения, направленные на хозяина, могут быть столь же неэффективными, как карбидопа, против подобных микробных влияний.

Сразу скажем, что причину так и не выяснили. Но, похоже, это уже не так важно, поскольку исследователи смогли найти кое-что получше — молекулу, способную ингибировать тот самый мешающий бактериальный фермент и таким образом решить проблему на корню.Найденная молекула отключает нежелательный бактериальный метаболизм, не убивая никакие бактерии; она просто подавляет нужный фермент. Это и аналогичные соединения могут стать отправной точкой для разработки новых лекарств для улучшения терапии L-допой у пациентов с болезнью Паркинсона.

Команда могла бы на этом и успокоиться. Но вместо этого исследователи продвинулись дальше, чтобы разгадать второй этап микробного метаболизма L-допы. Дело в том, что после того, как E. faecalis превращал лекарство в дофамин, какой-то неизвестный второй организм преобразовывал полученный дофамин в другое соединение — мета-тирамин.

Чтобы найти этот второй организм, ученые кормили дофамином самых разных кишечных микробов, пытаясь увидеть, какие из них процветают. В этом соревновании победила Eggerthella lenta. Эти бактерии потребляют дофамин, производя мета-тирамин в качестве побочного продукта. К слову, такая реакция крайне сложна к воспроизведению в лаборатории.

Интересно, что побочный продукт мета-тирамина также может способствовать возникновению некоторых вредных побочных эффектов L-допа; однако на этот счет необходимы дополнительные исследования. Кроме того, ученые хотели бы узнать ответы еще на несколько вопросов. Например, почему бактерии вообще адаптировались к использованию дофамина, который обычно связан не с кишечником, а с мозгом? Что еще могут делать кишечные микробы? И как влияет вся эта химия на наше здоровье в целом?

Иллюстрация к статье: Яндекс.Картинки
Подписывайтесь на наш Telegram, чтобы быть в курсе важных новостей медицины

Читайте также

Оставить комментарий